二附院李宗芳教授团队成果获2022年度“中国门脉高压与肝硬化十大原创研究”

近日，二附院李宗芳教授团队发表于《肝脏病学》（Hepatology）的论文《CD11b+CD43hiLy6Clo脾细胞来源的巨噬细胞通过脾-肝轴加重肝纤维化》（CD11b+CD43hiLy6Closplenocyte‐derived macrophages exacerbate liver fibrosis via spleen–liver axis）荣获2022年度“中国门脉高压与肝硬化十大原创研究”。《肝脏病学》（Hepatology）是涵盖胃肠肝病学领域的国际一流期刊，对文章的创新性有很高要求，被国际肝病领域同行专家高度认可。本次由中国门静脉高压联盟（CHESS）发起的2022年度“中国门脉高压与肝硬化十大原创研究”评选工作着重强调研究工作的原创性、突破性及引领性。评审工作历时五个月余，分三个阶段，国内外权威专家层层筛选、过程严格。开始先由院士与同行知名专家提名推荐、国内外公开数据库检索、专家讨论遴选初评出30篇原创研究；再经 J Hepatol、Lancet Gastroenterol Hepatol、Radiology等权威期刊主编或核心编委组建的国际评审团进行函评，组委会最终组织评审核选出10项。李宗芳教授团队研究的成果入选前十，这是同行对该团队在脾—肝免疫对话与慢性肝病进展相关工作贡献的重要认可。

单核来源巨噬细胞（monocyte-derived macrophages,MoMFs）是炎性状态下肝脏巨噬细胞的重要组成部分，在肝纤维化及肝癌进展中发挥关键作用。脾脏在多种炎性病变下充当单核细胞储存库，然而，尚未有直接证据显示脾源性MoMFs作为“介质”介导脾—肝轴在慢性肝病中的作用。

该研究利用脾脏移植及KikGR脾脏特异性光转换小鼠模型，借助活体成像及流式细胞分析术，成功为肝纤维化模型小鼠中脾脏单核细胞迁移至肝脏、影响肝脏巨噬细胞组成提供了直接证据。进一步从脾脏移植小鼠（CD45.2+受体小鼠接受CD45.1+小鼠来源的脾脏移植）肝脏中纯化获得的脾源CD45.1+CD11b+细胞，通过单细胞测序分析对该群细胞进行图谱绘制，找到一群在纤维化小鼠肝/脾中优势性聚集的CD11b+CD43hiLy6Clo单核细胞亚群（命名为sM-1）。对CD45.1+CD11b+细胞中各单核细胞亚群进行拟时序分析发现，sM-1可能经历过渡态的sM-2状态(上调Mif，Msr1、Clec4d和Cstb表达)，最终转变为具有巨噬细胞特性的sMφ（上调MERTK、F4/80、MHCⅡ和CD64表达），这一转变过程也在随后的体内外实验中得到了验证。sM-2与sMφ具有活化肝星状细胞、加剧肝纤维化的作用。sM-1s对应的人源性CD11b+CD43+CD16+细胞在肝硬化患者肝脏中的积累及其与表达胶原的肝星状细胞的共定位也得到了初步验证。

综上，该研究解析了以CD11b+CD43hiLy6Clo为标记的脾源性单核细胞sM-1被招募至纤维化肝脏，在肝脏微环境下转变为巨噬细胞，活化肝星状细胞、加剧肝纤维化的过程。这些发现为脾脏单核细胞迁移到肝脏、转变为巨噬细胞进而参与肝纤维化进展提供了直接证据，为脾—肝轴参与肝病进展的精确机制做出了重要补充，同时提示了sM-1作为干预肝病进展的候选靶标的潜力。研究过程中创新性建立了脾脏细胞在体追踪模型，为后续脾脏参与其他器官疾病进展的研究提供了可靠方法。

由于多种原因，人们对脾脏的认识研究与心、脑、肝、肺、肾等其他脏器相比“相对冷门”、“相对滞后”。李宗芳教授及其团队1989年开始先后揭示了脾脏在肝硬化、肝癌以及急性重症胰腺炎、妊娠免疫耐受、慢性应激等的生理病理过程中的作用及其机制，开创性地提出“调脾治病”理念。近年来，团队在物理干预调节脾脏免疫治疗慢性肝病、基于门静脉系统三维特征建立肝硬化并发症风险预测模型等方面也做出了积极探索。33年的执着坚守、刻苦耕耘，建成了具有高水平创新能力的炎症免疫研究、精准诊断、生物治疗平台，全国最大的以肝硬化门脉高压症肝/脾组织配对收集为特色的生物样本库，培养了多名优秀青年科研工作者。

团队的系列性工作得到国内外同行的高度认可。李宗芳教授现任中华医学会外科学脾脏与门脉高压症学组副组长，中国门静脉高压联盟（CHESS）理事，陕西省门静脉高压联盟主席；带领团队建立了陕西省炎症与免疫国际合作基地、陕西省院士工作站；发表文章300余篇，中标国家级项目20余项，荣获国家科技进步二等奖、陕西省科技进步一等奖等成果奖5项。

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