西安交大科研人员在药物中苯环三维生物电子等排体合成方面取得重要进展

环状结构在小分子药物中普遍存在，但由于传统合成药物多含有二维扁平芳环，空间结构变化有限，限制了药物开发的成功率。鉴于药物研发中“逃离二维”这一新兴需求，亟需发展高效构建三维饱和环状结构的方法。最近，双环[3.1.1]庚烷(BCH)被证明可作为苯环的有效三维生物电子等排体。然而已知的BCH合成方法非常少，需要经过较多步骤，且难以用于多取代BCH的合成。

由于环加成反应具有100%原子经济性、高度模块化和快速构建复杂分子等特点，通常是合成环状分子的优先选择。纵观超过百年的发展过程，传统环加成的反应物至少含有一个π键，这是由于碳-碳π键能提供较高能量且空间可及的轨道，或者易于通过光激发或金属配位活化。相比之下，碳-碳σ键一般较为惰性，仅以碳-碳σ键参与的环加成反应非常稀少。同时，以碳-碳σ键重组为特征的烷烃复分解反应也缺乏控制化学选择性和区域选择性的策略，通常会导致混合烷烃产物的产生。因此，高效、高选择性的碳-碳σ键的重组（复分解）依然是合成领域的一大挑战。

西安交通大学前沿科学技术研究院李鹏飞教授课题组经过近十年的探索，提出以硼中心自由基这一类特殊物种为类过渡金属催化剂的原理，最近报道了两类自由基型环加成反应，发展了高效合成复杂多取代五环碳环的新方法（J. Am. Chem. Soc.2022,144, 8870;Angew. Chem. Int. Ed.2022,61, e202214507）。在此基础上，课题组针对上述苯环三维生物电子等排体合成的难题，设计了基于硼中心自由基催化的环丙基酮与双环[1.1.0]丁烷之间的[2σ+2σ]环加成反应。利用简单易得的联硼酸酯（B_{2pin2）和异烟酸酯为组合催化剂前体，通过有序、可控的开环、成环机制，一步构建了多取代双环[3.1.1]庚烷，是一种模块化、简洁和原子经济的合成途径，且核心骨架上可带有多达6个取代基，分离收率高达99%。该反应同时实现了全σ键环加成反应和高选择性类烷烃复分解反应，是对传统环加成反应类型的补充，并为药物研发中合成挑战性的环状化合物提供了新方法。}

以上研究以《硼基自由基催化的选择性[2σ + 2σ]环加成:高取代双环[3.1.1]庚烷的合成》（Selective [2σ + 2σ] Cycloaddition Enabled by Boronyl Radical Catalysis: Synthesis of Highly Substituted Bicyclo[3.1.1]heptanes）为题发表于国际化学领域权威期刊《美国化学会志》（Journal of the American Chemical Society）。论文第一作者为西安交大前沿院博士研究生于涛，通讯作者为前沿院教授李鹏飞。

论文链接：

https://pubs.acs.org/doi/pdf/10.1021/jacs.2c13740?acsmobile=2.0.3

李鹏飞教授课题组主页：

https://gr.xjtu.edu.cn/en/web/lipengfei/home