二附院一研究成果在国际顶尖胃肠和肝病学领域杂志《Gastroenterology》发表

近日，西安交通大学第二附属医院普外科副研究员徐蒙，以合作研究者身份在国际顶尖胃肠和肝病学领域杂志《Gastroenterology》发表题为“β-catenin Sustains and Is Required for YES-associated Protein Oncogenic Activity in Cholangiocarcinoma”（β-Catenin在胆管癌中可以维持YES相关蛋白的致癌活性并且是必需的）的研究论文。

《Gastroenterology》杂志创立于1943年，是胃肠病学和肝病学领域最顶尖和著名的杂志，同时作为美国胃肠病协会（AGA）会刊，《Gastroenterology》提供最新和权威的基础和临床胃肠病学报道。该杂志最新影响因子（IF）为33.883分,在SCI期刊分区和中科院JCR分区中均属于医学1区顶级期刊。

胆管癌（CCA）是具有高度异质性的消化系统恶性肿瘤。根据解剖位置不同，CCA可分为：肝内(iCCA)、肝门周围(pCCA)和远端(dCCA)胆管癌。肝内胆管癌（iCCA） 是继肝细胞癌(HCC)之后第二常见的原发性肝脏恶性肿瘤。在所有原发性肝恶性肿瘤中，约占10%~15%。近年来，iCCA的发病率在全球范围内呈上升趋势。目前由于iCCA可选择的药物治疗手段有限，迫切需要发现iCCA发生中的关键机制与靶点，以针对其开发新的药物靶点及有效的治疗方法。

YES相关蛋白(YAP)是Hippo信号下游的转录共激活因子。已经发现YAP对于多种肿瘤的发生、进展和转移至关重要。并且YAP在胆管癌发生中的致癌作用也已有相关研究证实。在人类iCCA样本中, YAP的核表达增加并且YAP的激活与iCCA患者的不良预后相关。转录增强关联结构域(Transcriptional enhanced associate domain, TEAD)介导的转录调控是YAP下游的主要信号事件。在结构上，YAP是一种多结构域蛋白，具有N端富含脯氨酸结构域、TEAD结合结构域(TBD)、WW结构域、SH3结合基序、转录激活结构域(TAD)和C-末端PDZ结合基序。不同结构域对于YAP的功能并不相同。例如，TBD和TAD对YAP转录作用至关重要，而其他结构域则介导了YAP蛋白相互作用。

Wnt/β-catenin信号在调节肝脏稳态、再生和癌变中起着关键的作用。活化的Wnt/β-catenin与肝母细胞瘤(HB)和HCC的发展有关。在HB和HCC中,会具有CTNNB1基因编码的β-catenin功能获得突变。而CTNNB1突变在iCCA中并不常见。一些研究报告了人类iCCA中Wnt/β-catenin信号传导的激活，而该通路在胆管癌发生中的作用及功能仍然知之甚少。

本研究主要通过在小鼠肝细胞中共表达激活突变活化形式的Akt (myr-Akt)和Yap (YapS127A)诱导小鼠iCCA的形成（Akt/Yap），发现TEAD对于YAP诱导的iCCA起始进展是必需的。然而，TEADs的转录激活并不能完全概括YAP在促进胆管癌发生方面的作用及功能。值得注意的是，在人和小鼠的iCCA中, β-catenin可以与YAP发生相互作用。Ctnnb1敲除后可以强烈抑制人iCCA细胞的生长及Yap依赖的胆管癌形成。此外，RNASeq测序分析显示受YAP/TAZ调节的基因中与β-catenin调控的下游基因间具有显著的重叠与交集。更重要的是，在超过80%的人iCCA样本中检测到了活化/非磷酸化的β-catenin。

总之，该研究发现YAP通过TEAD依赖的转录激活和与β-catenin间的相互作用诱导了胆管癌发生发展。β-catenin与iCCA中的YAP结合，对于YAP完全转录活性是必需的，该研究揭示了在胆管癌中YAP和β-catenin功能间的相互联系。

徐蒙在美国加州大学旧金山分校完成博士联合培养及从事博士后工作，主要进行肝脏疾病尤其是肝脏肿瘤发病机制的深入研究，取得了一些有重要意义的成果。近年来在国际顶级期刊《Cell Metabolism》《Gastroenterology》《Journal of Hepatology》《Gut》《Hepatology》《Molecular Cancer》发表多篇原创性论文。在国际顶级杂志《Hepatology》《Cancer Research》《Therapeutic Advances in Medical Oncology》《Amercican Journal of Pathology》等以第一作者或通讯作者发表多篇原创性论文。

该项研究成果在美国加州大学旧金山分校/夏威夷大学Chen Xin教授，德国雷根斯堡大学病理研究所的Diego F.Calvisi教授以及重庆大学唐丽灵教授指导下完成。重庆大学张艺博士是该文章的第一作者。徐蒙参与了其中部分实验及写作工作。

原文链接：

https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/35489428/

https://www.sciencedirect.com/science/article/abs/pii/S0016508522004401