西安交大科研人员在防治蒽环类药物心脏毒性基础研究方面取得新进展

蒽环类药物如阿霉素是临床上最常用的一类抗肿瘤化疗药物，但是可导致严重的心脏毒性，明显地限制其在临床上的应用。右雷佐生是目前唯一获批用于治疗蒽环类药物心脏毒性的药物，但它可能会降低癌细胞对化疗的敏感性，故受到限制使用。因此，迫切需要开发安全有效的药物来减轻蒽环类药物引起的心脏毒性。

近日，西安交通大学第二附属医院生物诊断治疗国家地方联合工程研究中心在Journal of Advanced Research期刊（2021 IF=12.822）上发表论著，发现丹皮酚通过激活PKCε-Stat3促进Mfn2介导的线粒体融合，从而减轻阿霉素引起的心肌毒性，且不干扰阿霉素的抗肿瘤效应。

在此研究中，研究人员先采用了阿霉素处理的离体心肌细胞模型，发现阿霉素损害线粒体呼吸功能，抑制Mfn2介导的线粒体融合，丹皮酚可提高Mfn2转录并恢复线粒体融合和呼吸功能。整体动物实验发现，丹皮酚可减轻阿霉素处理动物的心肌毒性，改善心脏功能，抑制心肌凋亡和氧化应激，恢复Mfn2介导的线粒体融合并增强线粒体功能。敲低或敲除Mfn2明显削弱丹皮酚在离体细胞和整体动物改善线粒体和心脏功能的效应，表明丹皮酚通过依赖Mfn2的方式发挥线粒体和心脏保护特性。为了进一步阐明丹皮酚上调Mfn2的信号传导机制，研究人员使用了几种特异性抑制剂来阻断常见的心脏保护信号通路，发现Stat3抑制剂和PKCε抑制剂明显减弱丹皮酚诱导的Mfn2升高，且PKCε为Stat3的上游分子。敲低Stat3或PKCε具有阻断丹皮酚上调Mfn2和减轻阿霉素心肌毒性的效应。染色质免疫沉淀(ChIP)-PCR发现Stat3可与Mfn2的启动子结合，阿霉素抑制Stat3与Mfn2启动子的结合，而丹皮酚恢复两者的结合。分子对接和表面等离子共振结合分析显示，丹皮酚与PKCε之间的亲和力相对较高，PKCε可能作为Pae的植物化学配体激活Stat3-Mfn2信号通路并促进线粒体融合。最后，研究人员还评估了丹皮酚对阿霉素抗肿瘤效果的影响，发现丹皮酚本身即具有一定的抗肿瘤效应，且可增加低浓度阿霉素对B16肿瘤细胞的抑制作用，而不影响其在其它几种肿瘤细胞的抗癌效应。

西安交通大学第二附属医院生物诊断治疗国家地方联合工程研究中心始终坚持以临床问题为导向，近年来在中心负责人李宗芳院长带领下，积极联合校内外兄弟学院及医院相关学科、积极推动学科交叉合作研究、高度重视人才队伍引育，标志性成果不断产出。该研究是肿瘤与心血管学科交叉新领域的重要成果。二附院老年心血管内科与生物诊疗中心丁铭格研究员为第一作者，二附院生物诊疗中心李宗芳教授为通信作者。该项研究工作得到了国家自然科学基金、陕西省重点研发计划等项目的资助。

该研究将丹皮酚确定为一种减轻阿霉素心脏损伤且保持其抗癌活性的新型候选药物，阐明了阿霉素促进线粒体融合和减轻阿霉素心肌毒性的详细机制，对于阿霉素心肌毒性的机制认识和临床防治具有重要意义。

论文链接：https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/35842187 /