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西安交大科研人员在精神疾病分子机制研究中取得新进展

2022-06-30 18:01  来源:西安交通大学  字号:T|T

锌指蛋白804A(ZNF804A)基因已被多项全基因组关联研究鉴定为潜在的精神分裂症风险基因。在课题组此前的研究中,生物信息学分析显示ZNF804A的内含子2中可能存在一段哺乳动物中高度保守的区域,其中SNP rs13423388(A/G)与精神分裂症显著相关。本研究中课题组通过系列体外实验获得证据,支持这段高度保守区域作为ZNF804A的增强子元件发挥作用。同时,发现了rs13423388参与调控ZNF804A的表达,这也是首次在精神分裂症中鉴定出ZNF804A基因的增强子元件,对于揭示ZNF804A的分子机制及寻找精神分裂症治疗靶点都具有重要意义。

课题组首先在细胞水平进行双荧光素酶报告基因测定,以确定这段高度保守区域的生物学功能,结果表明ZNF804A基因中这段高度保守区域具有增强子活性。其次,课题组使用定点序列诱变扩增包含rs13423388不同等位基因的DNA序列,并在构建重组载体后,再次开展双荧光素酶报告基因检测,结果发现与转染rs13423388等位基因G的实验组相比,转染rs13423388等位基因A的实验组中荧光素酶活性显著降低,表明rs13423388的等位基因A可影响该增强子的活性,并可能引起ZNF804A的表达降低。总之,课题组鉴定出ZNF804A的一个新的增强子元件,而该增强子区域内的SNP rs13423388,其风险等位基因A能够影响增强子元件的功能。事实上,rs13423388的等位基因A可能是影响了增强子元件和调节蛋白之间的结合,引起ZNF804A的表达降低,从而最终造成导致精神分裂症的神经系统发育异常。综上所述,课题组的研究将有助于深入解析ZNF804A在精神分裂症中的分子调控机制。

近日,该研究成果得到同行专家的认可,发表于《亚洲精神病学杂志》(Asian Journal of Psychiatry)。医学部博士生张巧霞为论文第一作者,基础医学专业本科生赵董步甲为论文第二作者,电镜室马捷教授和医学部附属红会医院转化医学中心张蕊副研究员共同为论文通讯作者。其他作者还有医学部附属口腔医院赵华翔博士,医学部研究生谷瑞英、赵秀华等人,以及美国Marshfield Clinic精准医学研究中心Valenzuela博士。西安交通大学医学部电镜室为论文第一单位,陕西省颅颌面精准医学研究重点实验室为论文第二单位。

论文链接: https://www.sciencedirect.com/science/article/abs/pii/S1876201822001897

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