西安交大科研人员在复杂疾病罕见变异研究策略方面取得重要进展

全基因组关联研究（GWAS）已经发现了数千种与人类复杂疾病易感性密切相关的常见遗传变异。利用GWAS发现的常见遗传变异计算的多基因风险评分已被广泛应用于复杂疾病的遗传结构分析和疾病风险预测。近期研究发现，复杂疾病罕见遗传变异比常见遗传变异具有更大的致病效应，但罕见遗传变异在复杂疾病遗传机制中的作用研究相对较为有限。全外显子组关联研究是目前鉴定致病罕见遗传变异的主要研究方法之一，然而由于复杂疾病遗传异质性强，罕见变异频率低，复杂疾病全外显子组关联研究的统计效力受到显著影响。

针对复杂疾病遗传异质性强，罕见变异频率低的难题，研究人员提出将复杂疾病多基因风险评分与全外显子组关联研究整合的分析策略。首先，利用既往大规模GWAS研究结果，计算个体复杂疾病多基因风险评分，然后采用极端表型抽样过滤多基因风险评分低的个体并重新定义疾病表型，使罕见遗传变异在研究样本中得到显著富集，部分解决了复杂疾病遗传异质性强，罕见变异频率低的难题。为了验证分析策略的有效性，研究人员利用英国生物银行（UK Biobank）公共队列发布的20万人的全外显子测序数据，进行了抑郁症的全外显子组关联研究，结果发现OR8B4等基因上的罕见遗传变异在抑郁症的遗传机制中发挥重要作用。该研究成果为复杂疾病相关罕见遗传变异鉴定提供了一种新的有效分析策略，显著提升了统计效力，同时也为揭示抑郁症的分子发病机制提供了新的重要科学证据。

该成果以《全外显子筛查鉴定了抑郁症的新罕见遗传变异》（Exome-wide screening identifies novel rare risk variants for major depression disorder）为题在精神病研究领域权威期刊《分子精神病学》（Molecular Psychiatry）（IF=15.99）在线发表。公共卫生学院博士生程仕强是论文的唯一第一作者，张峰教授是论文的唯一通讯作者。西安交通大学医学部公共卫生学院、国家卫建委微量元素与地方病研究重点实验室、教育部环境与疾病相关基因重点实验室、陕西省疾病防控与健康促进重点实验室为论文的第一作者和通讯作者单位。上述工作得到了国家自然科学基金优青项目的资助。

该研究是张峰团队自2021年5月在《生物精神病学》（Biological Psychiatry）（IF=13.38）发表社会环境因素与精神病相关性研究成果后的又一重要研究成果。近三年，在张峰教授的指导下，程仕强开展了多项复杂疾病多组学分析方法研究，以第一作者在《生物信息学简报》（Briefings in Bioinformatics）（IF=11.62）、《精神分裂症简报》（schizophrenia bulletin）（IF=9.30）等权威期刊发表SCI论文5篇。

全文链接：https://www.nature.com/articles/s41380-022-01536-4