西安交大科研人员在肝星状细胞研究领域取得新进展

肝内胆管癌是第二常见的肝脏原发恶性肿瘤，仅次于肝细胞癌。肝内胆管癌的发生和进展不仅与肿瘤细胞自身的分子事件有关，还受到肿瘤微环境的调节。肝脏肿瘤微环境成分包括肿瘤相关成纤维细胞、血管内皮细胞、免疫细胞、细胞外基质等。在健康肝脏中肝星状细胞处于静息状态，当受到肿瘤细胞刺激时其转变成肿瘤相关成纤维细胞。TGFβ是一个公认强有力诱导肝星状细胞转分化为肿瘤相关成纤维细胞的细胞因子。免疫检查点分子PD-L1通常在肿瘤细胞和免疫细胞上表达，而PD-L1的受体PD-1主要在T细胞上表达。针对PD-1和PD-L1研发的单克隆抗体能够阻断PD-L1/PD-1相互作用，从而增强免疫细胞的抗肿瘤能力。PD-L1/PD-1免疫疗法具有广阔的临床应用前景，但PD-L1在肝星状细胞中表达及其功能目前尚不清楚。

近日，西安交通大学第一附属医院肝胆外科刘青光教授研究团队和美国明尼苏达大学荷美尔研究所（Hormel Institute, University of Minnesota）Ningling Kang教授研究团队、美国梅奥医学中心胃肠研究室（GI Research Unit, Mayo Clinic）Vijay H. Shah教授研究团队共同合作，创新性发现PD-L1通过调节TGFβ受体I（TβRI）和TβRII促进肝星状细胞转变为肿瘤相关成纤维细胞。PD-L1可以与TβRII蛋白结合，这种结合可以阻止TβRII被溶酶体降解。更有意思的是，PD-L1还可以和TβRI mRNA结合，从而保护TβRI mRNA不会被RNA exosome complex降解。RNA-seq结果发现PD-L1促进肝星状细胞表达肿瘤相关成纤维细胞的标志性分子和许多促进肿瘤细胞生长的因子。另外，这项研究还建立了肝星状细胞特异性缺失PD-L1的转基因小鼠，通过把胆管癌细胞移植到这些小鼠的肝脏，发现肝星状细胞特异性缺失PD-L1后，胆管癌在小鼠肝内的生长明显受限。

该研究成果近期发表在国际著名细胞生物学领域期刊《细胞通讯》（Cell Reports），期刊影响因子9.423，五年影响因子10.394，论文题目为《PD-L1通过对TGF-β受体I和II有选择性的不同机制促进肝星状细胞的肌成纤维细胞活化》（PD-L1 promotes myofibroblastic activation of hepatic stellate cells by distinct mechanisms selective for TGF-β receptor I versus II）。西安交通大学第一附属医院肝胆外科孙联康博士为该文章的第一作者，刘青光教授和涂康生副研究员为参与作者，VijayH.Shah教授与NinglingKang教授为共同通讯作者。近年来，刘青光教授团队致力于肿瘤微环境的基础-临床-转化研究及学科建设，注重研究生临床和科研思维的训练、培养，采取先临床实习后基础研究的培养模式，取得了多项具有临床应用前景的科研成果。

论文链接：https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S2211124722000651?via%3Dihub