西安交大科研人员破解精神分裂症肠道—免疫—脑轴新机制

11月2日，《自然》（Nature）杂志旗下国际精神疾病领域顶级期刊《分子精神病学》（Molecular Psychiatry）在线发表西安交通大学第一附属医院教授马现仓、朱峰团队关于精神分裂症肠道—免疫—脑轴机制的最新研究成果，论文题为《系统生物学评价细胞因子对细菌和真菌响应变化揭示精神分裂症患者免疫功能受损》（Systems biological assessment of altered cytokine responses to bacteria and fungi reveals impaired immune functionality in schizophrenia）。西安交大2018级博士高媛、范雅娟为论文第一作者，马现仓、朱峰为论文通讯作者，西安交通大学第一附属医院为唯一署名单位。

精神分裂症是一种致残率高的精神疾病，其终身患病率约为1%，虽然其发病机制尚未完全阐明，但外周免疫系统在疾病发生发展中的作用越来越受到关注。免疫失调被认为是精神分裂症的一种持续的病理生理学现象，而不仅是疾病发展的结果。流行病学研究也证实，生命早期感染以及自身免疫性疾病会导致精神分裂症风险增加。然而，尽管免疫改变与精神分裂症之间的因果关系已被研究了数十年，但免疫激活的起源及持续的原因仍不清楚，其中一个重要的原因是缺乏合适的体外模型来探索免疫细胞生理学的功能改变。外周血单个核细胞（PBMCs）已被证明与脑组织具有很多共同特征，使其成为合适的中枢神经系统病理体外模型。

该研究系统比较了精神分裂症患者和健康对照外周血单个核细胞（PBMCs）对细菌、真菌和微生物配体等十种病原刺激剂的免疫响应，揭示了精神分裂症患者PBMCs对病原体刺激的异常细胞因子反应模式。该研究发现，十种病原体或微生物配体刺激后，同一类型刺激剂诱导的细胞因子具有更明显的相关性。此外，在健康对照中单核细胞来源和T细胞来源的细胞因子形成相对独立的两簇；而在精神分裂症患者中，这两簇间的区别明显降低，细胞因子之间的许多相关性减弱甚至消失。

值得注意的是，精神分裂症患者的PBMCs在微生物产物胞壁酰二肽（MDP）刺激后产生的细胞因子水平显著低于健康对照，此外患者血清中MDP水平升高并且与疾病的病程正相关的结果，表明了随着疾病进展患者体内细菌易位增加，免疫反应减弱。这也提示MDP可能是精神分裂症患者免疫激活的上游介质之一，由MDP引起的低水平炎症可能导致肠道屏障通透性的改变以及微生物产物进入外周循环，并产生潜在交互作用。

该研究对MDP刺激前、后精神分裂症患者和对照组PBMCs细胞进行了单细胞转录组测序，发现MDP刺激后精神分裂症患者的各免疫细胞亚群中，抗病毒和炎症程序普遍受到抑制，趋化因子/细胞因子—受体相互作用网络受损。该研究描绘了精神分裂症患者免疫功能受损的分子和细胞基础，并提出先天免疫损伤、病原体清除减少、精神分裂症发展过程中增加的细菌代谢产物易位和先天免疫反应钝化之间的相互作用，为精神分裂症患者的全身免疫激活、神经炎症和大脑异常的病理机制提供了新的视角和理论依据。

马现仓（左二）、朱峰（左三）、高媛（右一）、范雅娟（右三）

马现仓、朱峰团队近几年聚焦于国际前沿科学问题精神疾病的遗传变异—肠菌—免疫—脑轴研究领域，围绕肠道微生物介导的免疫改变与精神分裂症的关系进行更加深入的研究。此次在《分子精神病学》发表论文是继2019年在《分子精神病学》（Molecular Psychiatry）、2020年在《自然通讯》（Nature Communication）之后再次围绕肠脑轴发表的最新研究成果。该研究获得了国家自然科学基金面上项目及优秀青年科学基金项目、陕西省自然科学基金重点项目的资助。

马现仓，西安交通大学第一附属医院精神科主任医师，博士研究生导师，现任中华医学会精神医学分会常委、中国医师协会精神科医师分会常委、中国研究型医院学会心理与精神专业委员会副主任委员、中国老年医学会精神与心理分会副会长、陕西省心理卫生协会副理事长、陕西省医师协会精神科医师分会主任委员。主要研究方向为主要研究方向为精神疾病遗传—肠菌—免疫—脑轴。

朱峰，医学博士，教授，博士研究生导师，西安交通大学第一附属医院精神心理科副主任，国家自然科学基金优秀青年基金获得者，西安交通大学青年拔尖人才，美国麻省总医院访问学者，陕西省精神医学研究中心项目组长。现任中国神经科学学会精神病学基础与临床分会青年委员。主要研究方向为精神疾病遗传—肠菌—免疫—脑轴。

文章链接：https://www.nature.com/articles/s41380-021-01362-0