西安交大科研人员揭示线粒体内源性硫辛酸合成通路调控脂肪细胞胰岛素敏感性的关键作用

代谢综合征尤其是2型糖尿病的发病率在全球范围内逐年增加，研究认为多器官胰岛素抵抗是2型糖尿病的核心病理基础。线粒体功能障碍作为诱发胰岛素抵抗的重要因素之一，其自身稳态平衡与细胞功能病变的调控网络探讨一直是该领域内高度关注的内容。α-硫辛酸是一个存在于细胞线粒体中的重要辅酶，参与线粒体关键蛋白的翻译后修饰，同时也是一个天然抗氧化小分子。因其具有改善线粒体功能、清除氧自由基、增加葡萄糖摄取等效果，常被用于心血管疾病及2型糖尿病的预防与治疗。尽管人体自身线粒体中存在完整的硫辛酸合成途径——线粒体脂肪酸合成途径(Mitochondrial fatty acid synthesis pathway, mtFASII)，但该合成途径在线粒体生理、病理调控中的功能尚不清楚。

近期，西安交通大学生命学院线粒体生物医学研究所刘健康、冯智辉教授团队在mtFASII合成通路调控线粒体功能及胰岛素敏感性方面取得重要进展。该研究发现，脂肪组织中mtFASII通路关键酶3-羟基酰基ACP-脱水酶(HTD2)应对代谢压力时异常敏感，其基因表达特异性下降，同时伴随线粒体内硫辛酸合成的降低。体外实验证实，脂肪细胞特性下调HTD2，可靶向性抑制线粒体复合物I活性、诱发氧化应激和线粒体损伤，导致胰岛素敏感性降低。有意义的是，外源补充α-硫辛酸能够有效缓解HTD2缺失引起的细胞病变。此外，脂质组学分析显示HTD2的缺失引发脂肪细胞中脂质的堆积，尽管mtFASII的另一主要功能是合成长链脂肪酸，但诱发细胞脂质积累的关键因素依然是线粒体功能障碍。该研究结果揭示了mtFASII通路在调节线粒体功能和脂肪细胞胰岛素敏感性方面的关键作用，为硫辛酸作为改善胰岛素抵抗和相关代谢紊乱疾病的潜在线粒体营养素提供了关键性支持证据。

该项研究工作相关成果以“Htd2 deficiency-associated suppression of α-lipoic acid production provokes mitochondrial dysfunction and insulin resistance in adipocytes”为题，日前被Redox Biology（Elsevier BV期刊，中科院生物学1区，影响因子：9.986）在线发表。博士生曾孟琦、张钲沂及助理教授许洁为该论文共同第一作者，刘健康教授和冯智辉教授为通讯作者。生命学院线粒体所龙建纲教授、曹可副教授，博士生王雪强、吕伟强、崔玉婷及交大二附院邹璇副研究员等共同参与了研究工作，生物医学信息工程教育部重点实验室、西安交通大学生命学院线为该论文的第一作者和通讯单位。

刘健康教授领导的线粒体研究团队长期致力于衰老和相关疾病发生、防治的自由基和线粒体机制及线粒体营养素的功能研究。以上研究工作是对团队研究多年的线粒体营养素α-硫辛酸工作的延伸，为靶向线粒体预防和治疗胰岛素抵抗及相关代谢综合征提供了进一步的理论基础。该项研究工作得到了国家自然科学基金的资助。