一附院内分泌团队在甲亢突眼发病机制的研究又获重大突破

1月29日，国际知名期刊《cellular & molecular immunology》在线发表了西安交通大学第一附属医院施秉银教授团队在甲亢突眼疾病的最新研究成果，论文题目是《A novel CD4+ CTL subtype characterized by chemotaxis and inflammation is involved in the pathogenesis of Graves’ orbitopathy》。这是继2020年11月在《Clinical and Translational Medicine》上发表《Predicting the early risk of ophthalmopathy in Graves’disease patients using TCR repertoire》之后取得的又一重要原创性成果。《cellular & molecular immunology》最新公布的影响因子为8.484，在JCR分区和中科院期刊分区中均处于一区。

该研究在国际上首次证实了在具有趋化性和炎性特征的CD4+毒性T淋巴细胞（CD4+CTL）亚群在甲亢突眼的发病机制中的重要作用。施秉银教授团队应用单细胞测序技术，通过对甲亢突眼病人外周血的CD4+T淋巴细胞进行全面分析后发现CD4+CTL细胞亚群在甲亢突眼的发病过程中起到重要作用且与激素冲击的疗效密切相关；同时，该细胞亚群具有显著克隆扩增以及促甲状腺激素受体特异性。这一成果使人类对突眼发病机制的认识又有了进一步突破性的进展。

本研究由西安交通大学第一附属医院内分泌科施秉银教授团队和西安交通大学电信学部叶凯教授团队合作完成。西安交通大学第一附属医院为该论文第一作者单位。一附院内分泌科王悦博士、陈子怡博士生以及西安交通大学电信学院智能网络与网络安全教育部重点实验室王庭杰博士生为文章共同第一作者。施秉银教授为通讯作者，叶凯教授为该论文共同通信作者。

甲亢是一种内分泌代谢科常见的自身免疫性疾病。甲亢突眼是甲亢最常见的并发症，约有半数的甲亢患者会出现突眼及眼干、复视、眼睑水肿等，严重者会导致失明。由于甲亢突眼是一种不可逆性疾病，临床治疗效果较差，使该类患者的生命和生活质量受到很大影响。本研究采用单细胞RNA测序技术来探究突眼的发病机制，以寻找新的诊断和治疗靶点。单细胞RNA测序即从单个细胞水平对基因组进行测序，把基因测序应用到单个细胞层面，对于识别细胞的类型、功能，特定细胞健康或状态的变化、变异至关重要。

本研究将未经治疗的甲亢和未进行激素冲击治疗的甲亢突眼患者的CD4+ T细胞分选出来，并对其进行单细胞RNA测序。通过对单细胞RNA测序数据的t-SNE算法分析发现甲亢和甲亢突眼患者的CD4+ T细胞可分为六种细胞类型（CT）。其中，CT6具有甲亢突眼特异性且广泛表达KLRG1, GZMB, PRF1, CX3CR1, CCL4, CCL5和IFNG等基因，这说明CT6同时具有细胞毒性、炎性以及趋化性。通过T细胞受体测序，发现在甲亢突眼患者中，与初始CD4+T细胞相比，CD4+CTL的多样性显著性降低，并发生明显的寡克隆扩增。本研究还发现经甲亢突眼的自身抗原---促甲状腺激素受体的刺激后，CD4+CTL会明显激活，并且释放毒性分子。综上所述，CD4+CTL在甲亢突眼的发病过程中起到重要作用，并且具有显著克隆扩增以及促甲状腺激素受体特异性。

CD4+CTL在甲亢突眼发病过程中重要作用的发现，为甲亢突眼的预防、治疗及预后提供了新的方向。同时，此次施秉银教授和叶凯教授两个团队合作在同一课题下所取得的成果是临床医学与计算科学的完美结合，是“医工结合”与“交叉学科”科研模式优势的充分体现。施秉银教授团队将在后续的研究工作中，聚焦CD4+CTL在该病发生发展过程中的具体功能，并积极研发针对该细胞亚群的靶向治疗方法，为甲亢突眼的预防及治疗提供更多的有效方法。

文章链接：

https://www.nature.com/articles/s41423-020-00615-2

https://onlinelibrary.wiley.com/doi/full/10.1002/ctm2.218